To The Moon

PD-1，十年難遇的大靶點，成就了默沙東，也吸引了無數想要逆襲的後來者。

在藥企們的開拓下，衆多免疫治療靶點研發大步向前，並被寄予厚望，CD47靶點就是如此。

作爲廣譜靶點，CD47潛力無限。中金公司認爲，隨着血液瘤適應症得到初步確證，且有多款藥物單藥或聯合在實體瘤中展現療效，預計CD47有望成爲新一代重磅靶點藥物。

當然了，創新藥研發過程，總是充滿了看不見、想不到的危險。

目前來看，成爲CD47靶點領域的“默沙東”並非易事。因爲紅細胞和血小板等細胞引起的安全性問題，一直是CD47通路藥物研發的阻礙。

過去幾年，不斷有選手因難以平衡療效和安全性問題掉隊。最近的倒黴蛋，是一度被寄予厚望的Arch Oncology。

當然，這並未影響市場對於CD47靶點的預期。因爲CD47靶點“四小龍”吉利德、天境生物、輝瑞和ALX Oncology的臨牀進展依然順利。

“四小龍”作爲全球CD47領域的第一梯隊，已覆蓋了行業最有潛力的CD47藥物分子，使得後來者競爭壓力巨大，這次Arch Oncology的掉隊也是在情理之中。

某種程度上，越來越多選手被出清，更突顯了種子選手的價值，這意味着更大的市場空間。

/ 01 /距離真相越來越近

對於CD47靶點研發來說，2023將是關鍵的一年。

1月5日，ALX Oncology早早預告了其CD47單抗，在2023年的潛在里程碑節點。

根據ALX Oncology披露信息，下半年公司將率先公佈靶向CD47的融合蛋白evorpacept，針對胃癌的2期臨牀數據。

這將是CD47靶向藥進攻實體瘤的重要里程碑節點。若ALX Oncology研發順利，CD47靶點的研發熱度勢必進一步升溫。

相對ALX Oncology，市場更關心的是吉利德Magrolimab的進展，因爲其是全球研發進度最爲領先的CD47靶向藥之一。

近期的JPM大會上，吉利德爲我們帶來了有關Magrolimab的最新消息。

在演講中，吉利德給其CD47單抗Magrolimab留出了較大篇幅。從表述來看，吉利德對其CD47靶向藥物的研發信心十足。

根據吉利德所說，Magrolimab當前進展良好。根據實時彙集的臨牀數據，獨立數據監察委員會給出的建議是，按照原計劃繼續推進臨牀工作。

吉利德預計，Magrolimab針對骨髓增生異常綜合徵的3期臨牀期中分析數據，將在今年下半年揭曉。Magrolimab的成敗，將成爲整個CD47靶向藥研發風向標。

除了吉利德外，大藥廠輝瑞對SIRPα 融合蛋白TTI-622也是充滿期待。在JPM大會上，其對外界展示的面向未來的管線佈局中，TTI-622是重要一員。

國內藥企天境生物的進展也不慢。

在JPM大會期間，天境生物表示，其靶向CD47的來佐利單抗，一線治療骨髓增生異常綜合徵的三期臨牀試驗已獲藥監局批准，將於今年啓動。若不出意外，來佐利單抗可能成爲首個獲批上市的國產CD47單抗。

結合“四小龍”的研發進展，CD47靶點的拓荒之旅，距離真相已越來越近。

/ 02 /指引未來突圍方向

“四小龍”的臨牀進展，不僅事關CD47靶點的研發預期，更決定了突圍方向。

正如上文所說，要想在CD47靶點突圍並非易事。因爲CD47蛋白廣泛存在於正常細胞，靶向藥物難分敵我，在殺傷腫瘤細胞的同時，也會誤傷紅細胞，這是一個棘手問題。

目前來看，差異化設計是關鍵。各大藥企可以說是絞盡腦汁，各類方案層出不窮，穩居第一隊列的“四小龍”，解題思路各不相同。

比如，Magrolimab從抗體亞型出發，選擇的IgG4亞型在血漿中含量較低，以減少紅細胞毒性，但臨牀結果顯示這還不足以達到減毒目標。

天境生物的解題思路，則是在選擇IgG4亞型抗體的同時，加入了降低CD47藥物與紅細胞的結合能力設計。

由於糖基化程度不一樣，腫瘤細胞與紅細胞結合CD47蛋白的位點不盡相同。這意味着，或許存在一款抗體，可以只結合腫瘤細胞而不結合紅細胞。

的確如此。利用獨有的技術平臺，天境生物通過反向操作方式篩選出的來佐利單抗，能與腫瘤表面CD47結合但與紅細胞親和力很低。

這使得來佐利單抗在保留促進吞噬細胞活性和抗腫瘤藥效的同時，能夠最大限度減少抗體注射後帶來貧血等副作用。

而ALX Oncology則是直接放棄CD47抗體的“殺傷力”，只要求它發揮“開關”作用，以最大程度避免紅細胞毒性。

不同解題思路，必然會帶來完全不同的結果。相比於Magrolimab，來佐利單抗就展現了潛在臨牀優勢。

首先，在達到Magrolimab相同劑量的情況下，來佐利單抗並不需要實行預激給藥策略。

所謂預激給藥，即採用劑量逐步遞增的模式，達到清除衰老紅細胞及刺激新紅細胞的生成，以達到減輕貧血副作用的目的。這證明了來佐利單抗安全性更優的事實，不需要預激給藥也將是其優勢之一。

其次，來佐利單抗在當前的臨牀研究中，也如預期表現出很好的安全性，TRAEs多爲1-2級。

也正因此，艾伯維對CD47抗體一直寄予厚望。早在2020年，艾伯維便重金引進了來佐利單抗的海外商業化權益。

去年8月份，出於自身戰略考慮，艾伯維與天境生物調整了合作條款：

兩家公司繼續推進CD47抗體的研發，並基於特定在研新CD47抗體研發展開合作，里程碑款高達12.95億美元。

隨着艾伯維與天境生物合作的繼續推進，來佐利單抗不僅能夠在國內突圍，更有望在海外市場展現價值。

當然了，CD47藥物未來的方向往哪裏走，還需要等待更多實力選手臨牀數據的披露。但可以明確的是，CD47藥物未來的前景，一定值得期待。

/ 03 /PD-1式內卷不會上演

對於整個行業來說，領頭羊帶來希望的同時，也可能給行業釋放“內卷”信號。

在國內，CD47靶點的研發，似乎出現了這一趨勢，不同實力選手們都在加速佈局。12月份以來，信達生物、康方生物相繼公佈CD47靶向藥的早期研發進展。

在有些人看來，CD47靶點突圍方向還未明確，內卷問題就已經成了新的“焦慮”。

當然，市場的“焦慮”有可能過頭了。

就目前來看，雖然成藥性方面取得重大的進展，但CD47靶點的研發難度依然超乎想象。

1月13日，據Endpoints消息，Arch Oncology結束了研發抗CD47抗體AO-176的臨牀開發，大部分員工已經離職。

要知道，Arch Oncology一度被寄予厚望。其差異化設計的CD47單抗，在體外展現了高選擇性的特點，只殺傷腫瘤細胞而不會傷害正常細胞，但它的臨牀試驗的推進似乎還是遇到了阻力。

Arch Oncology的折戟讓人唏噓的同時，也又一次給CD47這個大靶點敲響了警鐘。

新藥研發總是這樣，風險與機遇相伴。

在CD47靶點領域，雖然一大批玩家涌入市場，但有人脫穎而出的同時，註定也有人會掉隊。大部分產品的命運，或是退出歷史舞臺；只有少部分脫穎而出的選手，可能不斷刷新市場預期。