To The Moon

中國是肝病高發國家，有數億人遭受不同類型的肝病困擾。各種肝病引起的肝衰竭成爲臨牀多發病，由於病情兇險、進展迅速、預後較差，其具有病死率高的特點。然而肝功能衰竭的治療一直是臨牀上亟待解決的難題，存在巨大的臨牀需求。內科藥物治療效果通常不佳，而肝移植受供體短缺、手術費用高昂的限制，臨牀上僅少部分肝衰竭患者接受肝移植治療。 人工肝血液淨化技術在肝衰竭救治中的作用已得到臨牀驗證，然而仍面臨血漿供給不足、無法改善患者死亡率以及副作用巨大等問題。近年來，國內生物型人工肝研究的進度加快，目前已有動物試驗及臨牀數據支持其安全性和可行性。未來，生物人工肝的關鍵性技術要點逐漸突破——種子細胞的培養與生物反應器的構建，生物型人工肝彰顯着廣闊的應用前景。具備優良性能的生物型人工肝將引領我國人工肝治療邁上新臺階，惠及更多患者。 弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan，簡稱“沙利文”）謹此發佈《中國人工肝行業現狀與發展趨勢藍皮書》，旨在對人工肝行業進行深入分析，從患者需求、治療現狀、技術發展、資本熱度及競爭格局等多方面，挖掘人工肝領域存在的巨大未滿足需求，追蹤行業和技術發展的脈絡，分析市場發展背後的驅動因素。 1 肝衰竭疾病概覽 01 肝衰竭的定義、病因及分類 肝衰竭是臨牀常見的嚴重肝病症候羣，肝衰竭具有病因衆多、發病機制複雜、病情進展快等特點。 肝衰竭是臨牀常見的嚴重肝病症候羣，根據《肝衰竭診治指南（2018 版）》，肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重障礙或失代償，出現以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合徵、肝性腦病、腹水等爲主要表現的一組臨牀症候羣。基於病史、起病特點及病情進展速度，肝衰竭可分爲四類：急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性（亞急性）肝衰竭和慢性肝衰竭。 來源：沙利文分析 多種因素如肝炎病毒、藥物、酒精、自身免疫性疾病等可導致肝衰竭。在中國，引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒，其次是藥物及肝毒性物質（如酒精、化學制劑等），兒童肝衰竭還可見於遺傳代謝性疾病。 來源：沙利文分析 02 肝衰竭流行病學分析 我國擁有衆多的肝衰竭患者羣體，肝衰竭疾病負擔沉重，臨牀診療需求巨大。 肝衰竭的病因多種多樣，其中肝炎病毒爲肝衰竭的主要病因。全球慢性HBV感染者人數約爲2.4億，抗HCV陽性患者爲1.1億。我國是肝病大國，隨着免疫規劃的逐步完善，病毒性肝炎的防控效果逐漸顯現，但患者羣體依然龐大，《病毒性肝炎健康管理專家共識（2021年）》顯示，我國約有7,000萬例慢性HBV感染者和1,000萬例HCV感染者。 此外，每年新增患者人數衆多，據《2022中國衛生健康統計年鑑》顯示，新增肝炎患者人數高達123.6萬，爲排在首位的傳染病類型。病毒性肝炎的死亡率也高達0.04/10萬人。同時，隨着經濟發展及生活方式的改變等因素，除了病毒性肝炎，脂肪性肝病、酒精性肝病、藥物性肝病等非傳染性肝病的發病率在我國正在逐漸上升，進一步加劇了我國肝衰竭的疾病負擔。 來源：沙利文分析 受限於我國基層醫療診斷水平不均，診斷標準難以統一。此外，肝衰竭的發生在整個肝病體系中處於散發的情況，目前尚未有官方指南對肝衰竭的患病率以及患病人數進行準確的統計。肝衰竭疾病具有短期死亡率高、疾病負擔沉重的特點，據估計，我國每年新發肝衰竭患者人數約爲50至100萬。一般內科治療下的病死率高達50%~80%，其中IV期肝性腦病患者的病死率更達90%~95%。 03 臨牀診療路徑 1）內科綜合治療——肝衰竭的內科綜合治療包括一般支持治療、病因治療和特異性治療、預防併發症，仍缺乏特效藥物和手段。 一般支持治療包括臥牀休息、加強病情監護、腸內營養、積極糾正低蛋白血癥等；病因治療和特異性治療分爲HBV DNA陽性患者的治療、藥物誘導肝損傷的治療、妊娠急性脂肪肝或HELLP綜合徵的治療等；併發症的防治主要針對肝性腦病、腦水腫等。 2）肝移植——肝移植是有效的肝衰竭治療手段，然而存在供體短缺、費用昂貴、手術難度較大的臨牀痛點。 目前，肝移植已成爲治療終末期肝病的常規手術，其有效性已得到廣泛共識。據《中國器官移植髮展報告（2020）》中的數據顯示，2015-2020年我國公民逝世後器官捐獻肝移植受者術後1年、3年累計生存率分別爲83.6%、74.9%。親屬間活體肝移植受者術後1年、3年累計生存率分別爲91.8%、88.7%。 來源：沙利文分析 然而，從應用現狀來看，依然有多重要素嚴重製約肝移植治療的發展： 供肝短缺：供肝短缺是目前影響患者進行肝移植的難題，供肝數量不能滿足巨大的患者需求。據中國肝移植註冊中心的數據顯示，2018年至2020年國內肝移植手術年平均約6,000例，遠低於每年新增的50-100萬肝衰竭患者數量。 費用高昂：器官移植手術所需費用較高，是一項經濟負擔沉重的治療方式，肝移植手術費用約爲60-100萬元（不含供體相關的處理費用），個人通常承擔其中80%的費用。 手術難度大：由於我國重症患者的比例較高，手術具有較大挑戰，生存率與國際先進水平還存在一定的差距。 3）人工肝支持治療——目前所應用的人工肝支持治療以血液淨化爲基礎，是肝衰竭患者重要的治療方案之一。 人工肝是目前治療肝衰竭的有效方法之一，可以清除患者體內的炎症介質以及毒性物質，具備肝臟部分合成和解毒的能力，已在臨牀上廣泛應用。人工肝治療模式多樣，實際費用根據不同模式的選擇差別較大，儘管部分地區已經將人工肝治療納入醫保報銷的範圍之內，但是報銷比例較低，多數耗材需要自費，對於患者來說存在一定的經濟負擔。 《報告》內彙總了主要的人工肝類型，在臨牀使用上的使用頻率和費用情況。更多詳細內容可參考完整版報告。 2 人工肝支持系統（ALSS）介紹 01 人工肝支持系統概述 作爲肝功能替代療法，人工肝系統基於肝細胞的強大再生能力，爲恢復肝功能或爲肝移植創造條件。 人工肝技術通過一個體外的機械、理化和生物裝置，清除各種有害物質，補充必需物質，改善內環境，暫時替代衰竭肝臟的部分功能。 目前，人工肝支持系統可主要分爲非生物型、生物型和混合型。《報告》對這三類人工肝系統的功能、涉及到的技術以及系統進行歸納與總結。此外，此部分詳細闡述了人工肝的應用目的，促進肝細胞有效再生被視爲提高肝衰竭存活率的治療目的之一，對於具有可逆性肝損傷的肝衰竭患者，可爲其肝細胞的再生創造條件和時間，從而避免肝移植；肝衰竭患者可通過ALSS治療，改善患者的內環境，爲肝移植創造條件或協助治療肝移植後的最初無功能狀態。此外，ALSS可作爲輔助措施進行肝極量切除術，或可作爲肝臟特殊或應激情況下的輔助治療手段。 來源：沙利文分析 02 人工肝支持系統的發展歷程 非生物型人工肝的技術趨於成熟，生物型人工肝逐漸展現良好的臨牀應用前景。 《報告》回顧了20世紀50年代起，人工肝從基礎研究到臨牀應用中所實現的步步歷史性跨越。 隨着膜技術的發展，傳統的血液淨化技術例如血液透析、血液濾過、血液灌流等得以改進。20世紀80年代，新興技術如血液透析吸附、血液透析濾過、血漿置換的出現提升血液淨化的效率，並被廣泛應用，非生物型人工肝的研究持續深入並趨於完善。與此同時，新一代生物型人工肝出現，後續大量的研究圍繞着肝細胞的長期培養、功能維持、生物反應器的設計、肝細胞的凍存復甦等。 時至今日，肝細胞源和生物反應器上均取得了顯著的研發進展。豬肝細胞、腫瘤源性肝細胞系、永生化肝細胞株、肝幹細胞、轉分化幹細胞等先後被用作細胞源；中空纖維型生物反應器、平板單層生物反應器、包裹流化牀式生物反應器等裝置被髮明；反應器中增加了供氧、溫度控制等，以提高肝細胞的活性。納米、微流控等技術被引入到反應器的設計當中，其性能被不斷地改進與優化。 03 非生物型人工肝技術介紹 藉助一系列體外裝置，利用超濾、吸附、滲透、彌散、濾過等原理，繼而衍生多種治療技術。 非生物型人工肝是目前臨牀應用最爲廣泛的人工肝治療模式，由血液淨化發展而來，包括血漿置換、血液/血漿灌流、白蛋白透析，以及與血液透析和血液濾過等複合的血液淨化方式。 《報告》例舉了7種主流應用的非生物人工肝技術，並對其的技術特點、注意事項以及優缺點進行歸納與總結。更多詳細內容可參考完整版報告。 04 非生物型人工肝的組合應用 單一模式功能簡單、療效有限，組合模式在臨牀實際開展中往往更能滿足患者多維度的治療需求。 人工肝模式的選擇需要基於患者的病因、病情、病期以及實際設備情況、血漿儲備情況、家屬意願、經濟情況等多方面綜合因素進行個性化治療。人工肝治療模式也逐漸從最初的單一方法治療發展爲不同方法的組合治療方式，組合型非生物人工肝利用各自的優勢進行功能互補，突破了傳統治療的限制，更好地滿足了臨牀需求。目前國內以PE爲基礎的 NBAL 組合模式最多見。 《報告》對5種組合模式進行分析，從多個維度詳解其臨牀應用特點。更多詳細內容可參考完整版報告。 05 代表性非生物型人工肝系統——MARS、Li-NBAL 目前臨牀流行的人工肝支持系統中，歐美以分子吸附再循環系統（MARS系統）爲代表，國內以李蘭娟院士團隊發明的Li-NBAL（李氏非生物人工肝）爲代表。 《報告》以這2款非生物型人工肝爲範例，從應用情況、系統原理等維度對非生物型人工肝產品進行深入的剖析，更多詳細內容可參考完整版報告。 06 非生物型人工肝的臨牀應用挑戰 非生物型人工肝在肝衰竭救治中發揮積極作用，在臨牀應用上仍存在許多難點亟待解決。 《報告》歸納了非生物型人工肝在臨牀實際應用上所面臨的挑戰，從血漿供應、治療模式、治療時機以及臨牀療效四重要素出發，指出人工肝治療領域尚未被滿足的治療需求。同時，一定程度上也揭示着正是這些難點推動了生物型人工肝技術快速發展。更多詳細內容可參考完整版報告。 3 生物型人工肝的開發 01 生物型人工肝的概述 生物型人工肝爲肝衰竭治療提供了全新的解決方案，肝細胞源和生物反應器是生物人工肝的兩大核心要素。 對比傳統的物理人工肝，生物人工肝具有顯著優勢，能解決肝衰竭治療中的諸多痛點。《報告》進一步歸納了生物型人工肝的臨牀應用優勢，並對核心元件肝細胞源和生物反應器的關鍵性開發要素進行分析。 理想的肝細胞源需要滿足優異肝功能、足夠的肝細胞數量與安全性三方面的要求；生物反應器的性能直接關係到人工肝支持系統的治療效果和安全性，理想的反應器需要具備合理的設計和高生物相容性的材料以保證肝細胞源功能發揮和患者治療的安全性。 基於此，《報告》中總結了其需要具備的4重特點： 來源：沙利文分析 02 發展要素——肝細胞源和生物反應器的構建 科學界正致力於開發可實際應用的肝細胞源，相應研究正在不斷深入探索，主要的肝細胞源類型包括動物源性肝細胞、原代人肝細胞、腫瘤源性肝細胞、肝細胞衍生肝細胞、轉分化肝細胞以及永生化肝細胞。 《報告》對於各類型肝細胞源的開發進程以及科研成果進行了分析與總結。並對不同來源的肝細胞進行比較，例如肝功能、增殖能力、可及性等多個維度。更多詳細內容可參考完整版報告。 來源：沙利文分析 目前生物反應器主要有四種：中空纖維型、灌注牀/支架型、平板型、微囊懸型。 《報告》後續對這4類反應器的作用原理以及運行時的優缺點進行了直觀的總結和歸納。更多詳細內容可參考完整版報告。 03 生物型人工肝在研項目 生物型人工肝的產品多數處於研發階段，已有前序企業拉開產業化帷幕 在生物人工肝領域，目前全球範圍內的技術均處於研發階段，尚未有相關的產品上市。《報告》內彙總了多款國內外在研的人工肝系統，對人工肝類型、細胞來源、反應器類型、研究機構以及項目進展進行了系統性的整理。 從生物反應器的應用類型上來看，中空纖維型生物反應器具備良好的免疫阻隔作用和物質傳輸，是目前應用最廣泛的生物反應器。從細胞來源的種類來看，國內在研的系統多數採用人源肝細胞，而海外項目多數採用豬肝細胞或肝癌細胞。 更多詳細內容可參考完整版報告。 04 代表性生物型人工肝產品 ELAD®系統 ELAD®系統是全球率先完成臨牀III期的生物型人工肝產品，使用4個裝載C3A肝細胞的中空纖維反應器，經過2周的培養，肝細胞增殖至約400克，通過靜脈-靜脈血濾機分離出血漿（30-60ml/L），血漿循環流入反應器的內腔，確保C3A細胞不會回輸至患者體內，血漿通過與中空纖維外表面的C3A細胞進行物質交換，去除患者體內的有毒物質。 來源：沙利文分析 美國Vital therapies公司的ELAD®是目前開展臨牀病例最多的生物人工肝系統，積累了大量臨牀數據和研究成果。《報告》回顧ELAD®系統既往的臨牀探索，包括在全球的多個試驗點開展了3起臨牀III期試驗，分別是2006-2007年於中國、2013-2015年於美國、歐盟和澳大利亞以及2016-2018年於美國與歐盟，重現這些歷史數據的臨牀意義。 HepAssis2®系統 仝幹醫科旗下的HepAssis2®系統，主要由生物反應器、人工肝機、血液管路、加熱器、增氧器、肝素泵、血漿分離器、數據記錄等裝置組成。其開展了全球第二大、中國第一大規模入組患者數量的臨牀試驗，臨牀數據顯示了其優異的療效，BAL治療組的血漿用量顯著少於NBAL人工肝治療組，從生化指標膽紅素的降低幅度來看，BAL的清除能力與NBAL相當，在未接受肝移植的患者組中，BAL組的長期存活率顯著優於NBAL組。 來源：沙利文分析 4 生物型人工肝的產業發展 生物型人工肝是一種將器械和細胞治療相結合的複合裝置，同時具備技術和產品的屬性。相應的也有兩種監管模式並存：一種是作爲醫療技術的監管，一種是作爲藥械組合的監管。生物型人工肝的臨牀治療應用在逐漸規範，審評審批機制日益完善。 《報告》內對審評審批路徑流程進行了深入的梳理。更多詳細內容可參考完整版報告。 來源：沙利文分析 01 生物型人工肝產業化分析 從生物人工肝的上游供應商、中游生產企業再到下游的終端渠道，《報告》對產業鏈的參與者進行了梳理，並進一步分析其在產業發展過程中遇到諸多壁壘因素。更多詳細內容可參考完整版報告。 02 生物型人工肝產業發展驅動力分析 生物型人工肝產業受多方有利因素驅動，《報告》從治療需求、技術革新、政策利好三個角度進行深入解讀，揭示生物型人工肝產業發展的驅動力。 03 生物型人工肝產業發展趨勢分析 基於市場現狀和發展動態，《報告》對生物型人工肝產業未來發展進行了專業的分析和預判，並作出如下的前景展望： 1）肝衰竭患者個體差異明顯，針對患者的個性化、精準化人工肝治療時代或將到來； 2）生物人工肝商業模式逐漸打通，建設配套完善的血液淨化中心將促進行業良性發展； 3）生物型人工肝的產品可及性上升，滲透率提升後惠及更多患者，市場將持續擴容； 4）生物型人工肝的產業化進程加速，產業下游的需求擴大，將有效帶動上游產業進步。 5 生物型人工肝行業投融資案例 資本的涌入將助力生物人工肝技術臨牀轉化，加快產業化步伐。 《報告》內彙總了近年來多家生物型人工肝公司的融資進展。目前在融資進度上走在前列的企業有仝幹醫科、微知卓生物等。更多詳細內容可參考完整版報告。 6 生物型人工肝領域公司介紹 01 仝幹醫科 武漢仝幹醫療科技股份有限公司於2013年成立，是中國生物人工肝產業化的領軍企業，公司主營業務圍繞生物人工肝進行醫療器械、生物新材料、藥物等系列產品開發，以及生物人工肝治療技術推廣開展。公司研發的新型HepAssis2®爲全球首款進入商業化階段的生物人工肝治療技術，未來公司以生物人工肝項目，聯合多家企業、研究機構共同佈局，向着基礎研發—醫療技術服務—醫療器械耗材—生物高值材料的全產業鏈方向發展，加速生物型人工肝的產業化進程。 02 微知卓生物 上海微知卓生物科技有限公司成立於2015年，公司擁有國際領先的細胞分化與生產技術，是一家專注於重症肝臟疾病及細胞治療的新型生物醫藥技術公司。公司正在研發的Hepacure生物型人工肝，致力於爲肝衰竭病患提供更好的臨牀解決方案。 03 乾暉生物 廣東乾暉生物科技有限公司成立於2011年，是致力於“組合型生物人工肝臟”及類器官等生物科技技術和產品研發的高新技術企業。目前擁有全維度生物人工肝臟技術解決方案以及人工肝臟相關產品管線，逐步形成一中心兩地市兩基地的產業化格局。 04 賽立維生物 上海賽立維生物科技有限公司成立於2013年，設立於張江高科技核心園區。公司構建了新一代生物人工肝系統ALiver™，專注於爲肝病患者提供全新的細胞治療解決方案，致力於成爲國際肝病細胞治療領域的領軍者。 05 壹瑞特生物 山東壹瑞特生物科技有限公司成立於2019年，總部位於中國（山東)章錦綜合保稅區內，致力於肝病的研究和治療，公司擁有的ELAD生物人工肝是目前全球領先的體外肝臟輔助治療裝置，並在綜保區內擁有一體化的細胞生物反應器產業化中心。 06 冠昊生物 冠昊生物科技股份有限公司成立於1999年，位於廣州市，公司持續在生物材料、細胞幹細胞、藥業、以及先進醫療技術、產品業務領域佈局。全資子公司北昊研究院依託於北京大學鄧宏魁教授的CiPS技術及EPS技術，開展生物型人工肝細胞治療技術研究。 07 Vital Therapies Vital Therapies成立於2003年，是一家生物治療公司，致力於開發基於細胞靶向治療肝功能衰竭的產品。公司的主要產品是ELAD系統（Extracorporeal Liver Assist Device），ELAD生物型人工肝系統以人肝癌細胞株C3A基於中空纖維反應器結合，是世界上首例以人體肝細胞爲基礎的生物人工肝。