前抗體技術先驅25億美金市值“歸零”,被誤會的逆襲故事

創新藥領域向來不缺風口。

也可以理解。如今,醫學界對人體的奧祕依然知之甚少。不管是未知的還是已知的領域,仍有極大探索空間。

這一背景下,一旦某家Biotech發現新大陸,就有可能迅速成爲市場焦點。

美國生物科技公司Cytomx便是如此。

2013年,Cytomx帶着前抗體技術Probody正式亮相。看起來,這一技術能夠降低抗體類藥物的不良反應,擁有極爲遠大的想象空間:

不僅能夠增加現有藥物的治療窗,減毒增效;更能給未成藥靶點帶去成藥曙光。

正是因爲這項顛覆式創新技術,Cytomx受到了衆多大藥企的追捧,更受到資本青睞,市值一度達25億美金(177億元)。

不過,風口不僅需要“故事”支撐,更要看結果。創新藥研發九死一生,註定了這一領域風口來的突然,去的“猝不及防”。

一轉眼,十年時間過去了,Cytomx並沒有向此前預期的那樣,爲免疫治療劈山開路,帶來安全性和效果的加成。

不管是藥企和資本,都漸漸失去耐心。如今,Cytomx市值只剩下9000多萬美元,並且淪落至砍管線、大裁員求生的地步。

經過十年奮鬥,Cytomx又回到起點。

/ 01 /孕育前抗體技術,Cytomx爆火

一直以來,免疫療法都是創新藥研發的熱門領域。然而,嚴重免疫相關不良反應,猶如一把達摩克里斯之劍,高懸在免疫療法頭頂。

所以,不少藥企都致力於尋找一種可行的技術,將免疫療法的副作用控制在最小。Cytomx公司也是如此。

2013年, Cytomx公司基於前藥(Prodrug)與抗體(Antibody),提出了前抗體技術平臺Probody這一概念。

抗體大家都不陌生,但提到前抗體或許不少人會一頭霧水。事實上,前抗體藥物也是一種抗體,不過其需要蛋白水解酶激活才能發揮作用。

那麼,蛋白水解酶要如何激活前抗體藥物的活性呢?

這就要從它的結構說起,前抗體藥物由三部分組成:一個與抗體輕鏈N端結合的遮擋肽、一個連接遮擋肽與抗體的蛋白酶可切割接頭、一個具有抗癌作用的抗體。

連接子和抗體的作用都很好理解,重點在於遮蔽肽。遮擋肽的作用類似於盾牌,可以保護抗體的活性。在遮擋肽的保護下,抗體無法與正常的組織中的抗原結合,也就不會發生脫靶效應,帶來副作用。

不過,到了腫瘤微環境之後,事情就不一樣了。因爲腫瘤微環境中含有許多蛋白酶,可以切割遮擋肽與抗體“橋樑”連接子,從而卸下抗體“僞裝”,能夠和腫瘤上的受體結合發揮作用。

理論上,前抗體類藥物將只會在腫瘤微環境中發揮作用,自然可以最大程度避免免疫藥物的副作用。這不僅能夠爲已成藥抗體賦能,更能給未成藥靶點帶去曙光。

免疫治療領域,個別靶點之所以不可成藥,是因爲在正常組織中含量較高,因此毒副作用與療效難以平衡。但有了前抗體技術,就有了成藥的可能性。

比如CD166,由於其在癌細胞和正常組織中都廣泛存在,所以一直未被當作理想成藥靶點。

如今,借用前抗體技術可以阻擋CD166在正常組織中發揮作用。因而CD166也有了成藥可能性,Cytomx就針對CD166研發前抗體ADC CX-2009。

更爲人稱道的一點是,前抗體類藥物並不限制作用藥物的種類,從單抗到ADC甚至到CAR-T,都可以使用這一技術,堪稱免疫治療藥物萬金油。

這吸引了不少國際大藥企的注意。儘管這一技術還處於臨牀早期,大藥企們紛紛先交定金佔坑。在過去幾年中,輝瑞、百時美施貴寶、安進、艾伯維全都是Cytomx的合作伙伴。

國內不少藥企也是紛紛跟進,比如天演藥業、張江生物都在從事前抗體藥物的研發。

在萬衆矚目之下,Cytomx的市值水漲船高,在2018年3月一度衝上25億美元。遺憾的是,Cytomx的高光時刻,來得快,去得也快。

/ 02 /從小甜甜到牛夫人,Cytomx爲何隕落?

創新藥研發有一個“雙十”定律的說法:十億美金、十年時間。這不僅是一項耗巨資的工程,更是一個長週期的事情。

但週期再長,也需要藥企不斷釋放利好信息,讓市場看到希望。Cytomx便沒能做到這一點。這也使得,Cytomx曾經的合作伙伴,開始陸續選擇退出這場賭局。

最先退場的是大藥企輝瑞。在2018年3月,輝瑞公司取消了與CytomX的合作。原因或許就在於,在簽署合作四年多的時間裏,Cytomx與輝瑞合作的項目均未邁入臨牀階段。

緊接着在2019年2月,百時美施貴寶宣佈退圈,放棄此前與Cytomx交易中的三個候選藥物項目,僅繼續研發CTLA-4單抗。

大藥企與Cyotmx皆連分手,使得不少人開始對Cytomx前景生疑。畢竟,如果Cytomx技術前景光明的話,見多識廣的大藥企怎麼會捨得放手。也是如此,在百時美施貴寶公佈該消息後,Cytomx股價大跌了31%。

此後,Cytomx公佈的前抗體藥物臨牀數據,似乎更證明了這兩家大藥企的“先見之明”。

2021年12月,Cytomx公佈了靶向CD71的前抗體ADC藥物CX-2029的一期臨牀數據,結果不忍直視。

在16例可評估療效的晚期非小細胞肺癌患者中,客觀緩解率爲18.8%,也就是說只對大約20%的患者有效。這一數字,面對K藥單藥就已經毫無競爭力。

而在25名可評估的頭頸部鱗狀細胞癌患者中,僅有一名患者部分緩解,客觀緩解率爲4%,基本上沒什麼效果。

安全性方面,CX-2029也並沒有如Cytomx設想的那樣達到減毒效果。在藥物效果最好的5mg/kg劑量組中,大於3級的不良反應出現率達到100%。

因此,臨牀數據數據公佈後投資者也是用腳投票,Cytomx的股價大跌40%。

而這還只是個開始。

今年7月6日,Cytomxs靶向CD166的前抗體ADC藥物CX-2009對於三陰乳腺癌患者的臨牀仍以失敗告終。

如果說ADC本就複雜,因而前抗體ADC的失敗也算情理之中的話。那麼前抗體單抗的表現,則令人大跌眼鏡。

在今年ESMO大會上,百時美施貴寶公佈了CTLA-4前抗體單藥或聯合PD-1治療晚期實體瘤的一期臨牀數據,數據更是拉垮。

CTLA-4前抗體單藥治療組客觀緩解率爲0%,疾病控制率爲26%;聯合治療組客觀緩解率爲16%,疾病控制率爲38%。

不難看出,CTLA-4前抗體單藥的治療效果甚微。如果沒有療效,那麼藥物安全性再好意義似乎也不大。

接連的失敗,Cytomx的股價開始一路下坡,市值僅剩9800萬美元。

這也意味着,Cytomx基本已經喪失融資功能,不得不斷臂求生,放棄對其抗體藥物偶聯物 CX-2043 和CX-2009的研發,專注於另外兩種抗癌藥物研發,同時Cytomx還將裁員40%。

回想幾年前,Cytomx還是衆人追捧的華爾街之星,如今卻今命懸一線不禁令人唏噓。

/ 03 /前抗體藥物的研發故事,講完了嗎?

當然,這並不意味着前抗體藥物的研發故事已經結束。

科學技術的發展向來是螺旋式上升的,新技術、新產品從來不會憑空出現,也不會憑空消失。

新技術發展是一個循序漸進的過程,新藥研發則是一個排除萬難,不斷向前的打怪升級過程。

從以往的經歷來看,這個過程不會太容易,也不會太短暫。

拿ADC藥物的發展來說,雖然如今ADC藥物研發如火如荼,但從理論的提出到完全成功經歷百年時間之久。

相比之下,前抗體技術從出現到發展如今也不過十年時間,可以說這一技術還很年輕。

對於這麼一項新技術,僅僅因爲Cytomx的幾次失利,給其判“死刑”是不夠理性的。

更何況,正是Cytomx的折戟,才讓後來者們更清楚地意識到了前抗體技術問題所在。

比如說,前抗體技術存在的脫靶效應。

前抗體藥物屏蔽肽的解除依靠腫瘤特異性蛋白酶,但是如果健康組織中也含有微量的蛋白酶,那麼前抗體藥物就可能在正常組織中發揮作用,出現脫靶效應。

即使藥物能夠完全在腫瘤中釋放,也可能有一些藥物會通過循環進入正常組織,還是會產生脫靶效應。所以未來需要盡力減少脫靶效應。

再比如說,隱蔽肽屏蔽能力的選擇問題。

如果隱蔽肽的屏蔽能力太強,那麼到時候進入微環境不能完全切割屏蔽肽,也會影響藥物的效果。但如果減少隱蔽肽的結合能力,又容易出現脫靶問題增加毒性,所以如何找到一個折中的結合力也是改進方向。

此外,還有連接子的選擇問題。

理想狀態下,屏蔽肽能夠正好在腫瘤微環境中被切割,但實際上選擇一個合適的連接子,使其能夠準確的在不同環境下,調控關閉和打開的不同狀態並不容易。

知道問題在哪裏,順着問題的方向,才更有可能找解決方法。在一次次對現行路線的重新定位後,前抗體的故事才能重新駛向正軌。

事實上,創新藥研發上的就如同一場曠日持久的打怪之旅,所有困難都只是階段性的。前抗體也不例外,它的故事還遠沒有到喊停的時候。

但Cytomx高開低走的例子,依然再一次告訴我們創新藥的風口,可能來的突然,去的“猝不及防”。

Disclaimer: Investing carries risk. This is not financial advice. The above content should not be regarded as an offer, recommendation, or solicitation on acquiring or disposing of any financial products, any associated discussions, comments, or posts by author or other users should not be considered as such either. It is solely for general information purpose only, which does not consider your own investment objectives, financial situations or needs. TTM assumes no responsibility or warranty for the accuracy and completeness of the information, investors should do their own research and may seek professional advice before investing.

Report

Comment5

  • Top
  • Latest
  • Cris0
    ·2022-09-23
    Ok
    Reply
    Report
  • chongyeetan
    ·2022-09-23
    👍
    Reply
    Report
  • JKGan
    ·2022-09-23
    ok
    Reply
    Report
  • Linkbridge
    ·2022-09-23
    O
    Reply
    Report
  • Linkbridge
    ·2022-09-23

    O

    Reply
    Report