To The Moon

創新藥領域向來不缺風口。 也可以理解。如今，醫學界對人體的奧祕依然知之甚少。不管是未知的還是已知的領域，仍有極大探索空間。 這一背景下，一旦某家Biotech發現新大陸，就有可能迅速成爲市場焦點。 美國生物科技公司Cytomx便是如此。 2013年，Cytomx帶着前抗體技術Probody正式亮相。看起來，這一技術能夠降低抗體類藥物的不良反應，擁有極爲遠大的想象空間： 不僅能夠增加現有藥物的治療窗，減毒增效；更能給未成藥靶點帶去成藥曙光。 正是因爲這項顛覆式創新技術，Cytomx受到了衆多大藥企的追捧，更受到資本青睞，市值一度達25億美金（177億元）。 不過，風口不僅需要“故事”支撐，更要看結果。創新藥研發九死一生，註定了這一領域風口來的突然，去的“猝不及防”。 一轉眼，十年時間過去了，Cytomx並沒有向此前預期的那樣，爲免疫治療劈山開路，帶來安全性和效果的加成。 不管是藥企和資本，都漸漸失去耐心。如今，Cytomx市值只剩下9000多萬美元，並且淪落至砍管線、大裁員求生的地步。 經過十年奮鬥，Cytomx又回到起點。 / 01 /孕育前抗體技術，Cytomx爆火 一直以來，免疫療法都是創新藥研發的熱門領域。然而，嚴重免疫相關不良反應，猶如一把達摩克里斯之劍，高懸在免疫療法頭頂。 所以，不少藥企都致力於尋找一種可行的技術，將免疫療法的副作用控制在最小。Cytomx公司也是如此。 2013年， Cytomx公司基於前藥（Prodrug）與抗體（Antibody），提出了前抗體技術平臺Probody這一概念。 抗體大家都不陌生，但提到前抗體或許不少人會一頭霧水。事實上，前抗體藥物也是一種抗體，不過其需要蛋白水解酶激活才能發揮作用。 那麼，蛋白水解酶要如何激活前抗體藥物的活性呢？ 這就要從它的結構說起，前抗體藥物由三部分組成：一個與抗體輕鏈N端結合的遮擋肽、一個連接遮擋肽與抗體的蛋白酶可切割接頭、一個具有抗癌作用的抗體。 連接子和抗體的作用都很好理解，重點在於遮蔽肽。遮擋肽的作用類似於盾牌，可以保護抗體的活性。在遮擋肽的保護下，抗體無法與正常的組織中的抗原結合，也就不會發生脫靶效應，帶來副作用。 不過，到了腫瘤微環境之後，事情就不一樣了。因爲腫瘤微環境中含有許多蛋白酶，可以切割遮擋肽與抗體“橋樑”連接子，從而卸下抗體“僞裝”，能夠和腫瘤上的受體結合發揮作用。 理論上，前抗體類藥物將只會在腫瘤微環境中發揮作用，自然可以最大程度避免免疫藥物的副作用。這不僅能夠爲已成藥抗體賦能，更能給未成藥靶點帶去曙光。 免疫治療領域，個別靶點之所以不可成藥，是因爲在正常組織中含量較高，因此毒副作用與療效難以平衡。但有了前抗體技術，就有了成藥的可能性。 比如CD166，由於其在癌細胞和正常組織中都廣泛存在，所以一直未被當作理想成藥靶點。 如今，借用前抗體技術可以阻擋CD166在正常組織中發揮作用。因而CD166也有了成藥可能性，Cytomx就針對CD166研發前抗體ADC CX-2009。 更爲人稱道的一點是，前抗體類藥物並不限制作用藥物的種類，從單抗到ADC甚至到CAR-T，都可以使用這一技術，堪稱免疫治療藥物萬金油。 這吸引了不少國際大藥企的注意。儘管這一技術還處於臨牀早期，大藥企們紛紛先交定金佔坑。在過去幾年中，輝瑞、百時美施貴寶、安進、艾伯維全都是Cytomx的合作伙伴。 國內不少藥企也是紛紛跟進，比如天演藥業、張江生物都在從事前抗體藥物的研發。 在萬衆矚目之下，Cytomx的市值水漲船高，在2018年3月一度衝上25億美元。遺憾的是，Cytomx的高光時刻，來得快，去得也快。 / 02 /從小甜甜到牛夫人，Cytomx爲何隕落？ 創新藥研發有一個“雙十”定律的說法：十億美金、十年時間。這不僅是一項耗巨資的工程，更是一個長週期的事情。 但週期再長，也需要藥企不斷釋放利好信息，讓市場看到希望。Cytomx便沒能做到這一點。這也使得，Cytomx曾經的合作伙伴，開始陸續選擇退出這場賭局。 最先退場的是大藥企輝瑞。在2018年3月，輝瑞公司取消了與CytomX的合作。原因或許就在於，在簽署合作四年多的時間裏，Cytomx與輝瑞合作的項目均未邁入臨牀階段。 緊接着在2019年2月，百時美施貴寶宣佈退圈，放棄此前與Cytomx交易中的三個候選藥物項目，僅繼續研發CTLA-4單抗。 大藥企與Cyotmx皆連分手，使得不少人開始對Cytomx前景生疑。畢竟，如果Cytomx技術前景光明的話，見多識廣的大藥企怎麼會捨得放手。也是如此，在百時美施貴寶公佈該消息後，Cytomx股價大跌了31%。 此後，Cytomx公佈的前抗體藥物臨牀數據，似乎更證明了這兩家大藥企的“先見之明”。 2021年12月，Cytomx公佈了靶向CD71的前抗體ADC藥物CX-2029的一期臨牀數據，結果不忍直視。 在16例可評估療效的晚期非小細胞肺癌患者中，客觀緩解率爲18.8%，也就是說只對大約20%的患者有效。這一數字，面對K藥單藥就已經毫無競爭力。 而在25名可評估的頭頸部鱗狀細胞癌患者中，僅有一名患者部分緩解，客觀緩解率爲4%，基本上沒什麼效果。 安全性方面，CX-2029也並沒有如Cytomx設想的那樣達到減毒效果。在藥物效果最好的5mg/kg劑量組中，大於3級的不良反應出現率達到100%。 因此，臨牀數據數據公佈後投資者也是用腳投票，Cytomx的股價大跌40%。 而這還只是個開始。 今年7月6日，Cytomxs靶向CD166的前抗體ADC藥物CX-2009對於三陰乳腺癌患者的臨牀仍以失敗告終。 如果說ADC本就複雜，因而前抗體ADC的失敗也算情理之中的話。那麼前抗體單抗的表現，則令人大跌眼鏡。 在今年ESMO大會上，百時美施貴寶公佈了CTLA-4前抗體單藥或聯合PD-1治療晚期實體瘤的一期臨牀數據，數據更是拉垮。 CTLA-4前抗體單藥治療組客觀緩解率爲0%，疾病控制率爲26%；聯合治療組客觀緩解率爲16%，疾病控制率爲38%。 不難看出，CTLA-4前抗體單藥的治療效果甚微。如果沒有療效，那麼藥物安全性再好意義似乎也不大。 接連的失敗，Cytomx的股價開始一路下坡，市值僅剩9800萬美元。 這也意味着，Cytomx基本已經喪失融資功能，不得不斷臂求生，放棄對其抗體藥物偶聯物 CX-2043 和CX-2009的研發，專注於另外兩種抗癌藥物研發，同時Cytomx還將裁員40%。 回想幾年前，Cytomx還是衆人追捧的華爾街之星，如今卻今命懸一線不禁令人唏噓。 / 03 /前抗體藥物的研發故事，講完了嗎？ 當然，這並不意味着前抗體藥物的研發故事已經結束。 科學技術的發展向來是螺旋式上升的，新技術、新產品從來不會憑空出現，也不會憑空消失。 新技術發展是一個循序漸進的過程，新藥研發則是一個排除萬難，不斷向前的打怪升級過程。 從以往的經歷來看，這個過程不會太容易，也不會太短暫。 拿ADC藥物的發展來說，雖然如今ADC藥物研發如火如荼，但從理論的提出到完全成功經歷百年時間之久。 相比之下，前抗體技術從出現到發展如今也不過十年時間，可以說這一技術還很年輕。 對於這麼一項新技術，僅僅因爲Cytomx的幾次失利，給其判“死刑”是不夠理性的。 更何況，正是Cytomx的折戟，才讓後來者們更清楚地意識到了前抗體技術問題所在。 比如說，前抗體技術存在的脫靶效應。 前抗體藥物屏蔽肽的解除依靠腫瘤特異性蛋白酶，但是如果健康組織中也含有微量的蛋白酶，那麼前抗體藥物就可能在正常組織中發揮作用，出現脫靶效應。 即使藥物能夠完全在腫瘤中釋放，也可能有一些藥物會通過循環進入正常組織，還是會產生脫靶效應。所以未來需要盡力減少脫靶效應。 再比如說，隱蔽肽屏蔽能力的選擇問題。 如果隱蔽肽的屏蔽能力太強，那麼到時候進入微環境不能完全切割屏蔽肽，也會影響藥物的效果。但如果減少隱蔽肽的結合能力，又容易出現脫靶問題增加毒性，所以如何找到一個折中的結合力也是改進方向。 此外，還有連接子的選擇問題。 理想狀態下，屏蔽肽能夠正好在腫瘤微環境中被切割，但實際上選擇一個合適的連接子，使其能夠準確的在不同環境下，調控關閉和打開的不同狀態並不容易。 知道問題在哪裏，順着問題的方向，才更有可能找解決方法。在一次次對現行路線的重新定位後，前抗體的故事才能重新駛向正軌。 事實上，創新藥研發上的就如同一場曠日持久的打怪之旅，所有困難都只是階段性的。前抗體也不例外，它的故事還遠沒有到喊停的時候。 但Cytomx高開低走的例子，依然再一次告訴我們創新藥的風口，可能來的突然，去的“猝不及防”。